脓毒症低血容量的管理(专家声明)
重症行者翻译组 王迎鑫
摘要
脓毒症患者中低血容量状态较为常见，且与不良预后相关。一些治疗策略的证据质量较低，不利于病人的救治。这篇文章中，我们将讨论这片领域内的进展和争议，并对脓毒症患者低血容量的管理提出专家声明，内容包括：液体治疗的时机和目标，液体容积，液体种类。最终，我们将指出遗留的问题并为未来的研究规划蓝图。
书籍广告
简介
当代研究显示，每年有超过一千九百万的患者罹患脓毒症，其中一半的病人无法康复；六百万患者死亡，大约三百万人遗留有认知和功能性损害并存活下来。整体预后较差的原因包括：患脓毒症前并发症的严重程度，患者身体的虚弱程度，急性疾病的严重程度，医疗体系的治疗质量，如：及时的诊断和干预，抗生素的应用，感染源的控制。住院期间和恢复期间良好的支持治疗十分重要，对于包括液体管理在内的大多数治疗来说，想掌握其治疗与损害之间的平衡，但证据不足。因此，与治疗相关的损害是真实存在的，避免其损害至关重要。 包括脓毒症和脓毒症休克在内的重症患者中，低血容量状态十分常见。可分为容量绝对不足（血容量丢失）和容量相对不足（血容量再分布）；在这两种情况下，血容量不足以维持血管壁张力，体循环平均充盈压，静脉回流，心脏充盈，心输出量，动脉血压，最终导致休克。在脓毒症患者中，低血容量的原因可能是血容量的再分布。
对于大多数病人，由于缺乏良好的临床指标，低血容量的程度难以评估。无论何种程度，在脓毒症和脓毒症休克患者的复苏指南中，都推荐将扩容作为一线治疗方案。但需要铭记的是，即使在血管扩张导致的休克中，扩容也可以提高体循环平均充盈压，考虑到此种类型休克的病理生理机制，维持血管张力同样重要。
虽然为脓毒症合并低血容量患者的管理提供了指导，但这仍然是临床医师面临的最富挑战性的任务之一。做出正确决定对患者至关重要：在复苏不足与过度复苏之间找到平衡，在输注液体带来的益处与造成的损害之间找到平衡，以及平衡其他针对休克的治疗措施的利与弊。输注液体给患者带来损害的风险是真实存在的，例如：合成胶体溶液的毒性，生理盐水的潜在肾损伤风险，以及关于脓毒症患者液体过负荷能导致多脏器功能障碍的证据越来越多。
我们受邀于Intensive Care Medicine 编辑委员会（第一作者AP受到邀请，并且他邀请了团队的其他成员），就脓毒症合并低血容量最新的进展，存在的争议，患者的管理等方面做出专家声明。
书籍广告
最新的进展和存在的争议
由于脓毒症患者的治疗环境和病理生理机制较为复杂，以及需要多种治疗措施进行干预，并且大多数推荐意见证据有限，所以在一些方面仍然存在争议。2016年拯救脓毒症运动（SSC）指南提出了九条特殊推荐意见，涉及液体治疗，其中的一些推荐意见，基于的证据质量是低或者极低的。
时机和目标
对于脓毒症导致的组织低灌注，即脏器功能障碍，低血压，和/或高乳酸，SSC指南推荐将液体治疗作为复苏的一部分。进一步来说，额外的液体输注需要通过反复评估，应用无创或有创参数监测循环障碍情况，应用现有的动态指标预测容量反应性，来进行指导。
这几项推荐意见的理论基础需要追溯到几十年前。可以总结为：（1）脓毒症导致的器官功能障碍，部分原因是由组织低灌注引起，（2）组织低灌注可由低心输出量或低血压引起，（3）液体输注能够改善心输出量，血压，器官功能障碍，从而改善患者预后。随着早期目标导向治疗（EGDT）研究的发表，脓毒症的病理生理及治疗框架得到了进一步支持。在这项试验中，通过液体治疗，明显的改善了脓毒症合并低血压及乳酸升高患者的预后。然而在最近三项针对感染性休克患者的验证性试验中（PROCESS、ARISE、PROMISE），EGDT组和普通组相比，未改善预后。这项结果也适用于不同亚组患者，即使患者处于更加严重的休克状态：乳酸高且应用血管活性药物。因此，对于脓毒症患者，我们缺乏良好的数据指导哪项指标可作为开始液体复苏的时机。
书籍广告
在ICU中，除了低血压和高乳酸，少尿是输注液体的主要契机。但少尿作为开始接受液体治疗的指标受到质疑，因为在脓毒症休克患者中，肾血流可能正常甚至增多，脓毒症患者急性肾损伤（AKI）的病理生理机制复杂且影响因素众多，循环血流动力学和肾脏对输注液体的反应无明显关联。脓毒症休克患者中，经初始液体复苏后，继续输注液体可能不增加尿量，反而会导致液体正平衡，可能加重急性肾损伤。
脓毒症患者中，可通过体格检查获得组织低灌注指标，是开始液体治疗非常重要的参数。这些指标包括：皮肤花斑，皮温低，毛细血管再充盈时间延长和意识的改变。目前，在筛选能通过液体治疗获益的患者时，应用单一指标还是联合某些指标，哪种方式更好并不清楚。
应用指标预测容量反应性已经证明可行。但是并不清楚应用这些指标管理脓毒症患者能否改善预后。
无独有偶，在脓毒症休克患者中，应用高级血流动力学监测获得的循环衰竭参数，以其为目标指导治疗，并不确定能否改善预后。作为EGDT方案的一部分，应用中心静脉压和中心静脉血氧饱和度指导治疗不能改善患者预后。在ICU普通患者或早期休克患者中监测心输出量同样不改善预后。其他方法的应用，如重症超声，尚未在脓毒症液体复苏试验中进行测试，通过超声获得的一些测量方法的有效性需要被确认。
一项正在进行的随机临床试验（RCT），TAR-TARE-2S 试验（n=200），来评估脓毒症休克患者中，微观循环和宏观循环目标的效果。
书籍广告
液体容积
对于脓毒症导致组织低灌注的患者，SSC指南推荐，静脉输注固定容积30ml/kg的晶体液。这项推荐已经被质疑，因为支持其的证据质量较低，以及脓毒症患者循环衰竭的复杂性---所有患者中，液体丢失和低血容量并不占据主导地位。并且，在一项大型前瞻性研究中，输注固定的液体容积对心衰、低体温或者乳酸＞4mmol/L的患者来说可能不够。支持输注固定容积这一观点的人认为，静脉输注液体是标准治疗，在观察性研究中，和良好预后相关，不可能有害。
近些年，针对脓毒症患者，至少有五项RCT研究，探索了高低复苏液体容积之间的对比（表1）。由于地点、时机、液体剂量策略的明显的异质性，将所有的试验结果汇总至一起是一项挑战。然而，高低液体容积之间对比，组织灌注指标并没有改善或者改善有限，但在低液体容积组中患者预后较好。重要的是，对照组（低液体容积组），包括随机分组前给予的液体在内，至少输注了1.5L液体（表1）。
初始复苏后的容量管理，最近更新的综述中数据显示，评估了脓毒症或ARDS患者中，保守或限制性液体复苏策略与开放或标准液体策略之间的效果。结果显示，保守或限制性液体复苏策略组中，机械通气时间较短，且不增加死亡率。
总体来说，在脓毒症液体复苏过程中，根据这些数据，我们不能断定高低液体容积之间的益处与损害。但是这些数据确实显示出，在这个领域实施高质量RCT研究的紧迫性。一些试验项目，CLOVERS, CLASSIC, 和ARISE FLUIDS ，评估了脓毒症休克患者液体复苏过程中，不同液体容积策略的效果（表3）。
液体类型
近些年，在急诊病房，重症监护室，麻醉室，医院病房，医院, 和国家等多种层次上，不同液体类型的应用已经发生改变。传统上讲，胶体液比晶体液的血浆扩容效果好。最近的综述显示，仅在这方面，输注胶体液能够获益，不同研究均显示胶体的扩容能力随着时间逐渐下降，而其他方面则存在较大的不易解释的异质性。
一般来讲，和十年前相比，现在晶体液应用增多了，在晶体液中，缓冲液应用增多，生理盐水应用减少。相反的，和十年前相比，胶体液应用减少，特别是人工合成胶体，羟乙基淀粉，明胶，右旋糖酐。相反，白蛋白应用增加。能发生这些明显的变化是因为，一些发表的RCT研究和综述显示，羟乙基淀粉对包括脓毒症患者在内的重症患者有损害，并在SSC指南，以及EMA 和 FDA对羟乙基淀粉的介绍中，这些结果得以应用。白蛋白和明胶带来的益处和损害之间的平衡并不清楚。但是SSC指南推荐，在需大量输注的晶体液的患者中，可给予白蛋白，建议应用的是晶体液而不是明胶。最近的一项META分析中也支持此推荐，将明胶和白蛋白或晶体液进行对比，应用明胶的患者，肾脏替代治疗应用增加，但是这些结果并不是直接对比，且没有明显统计学差异。
脓毒症患者中，晶体液作为一线治疗被推荐，目前的问题是我们是否应当使用生理盐水或平衡盐溶液；但SSC指南并没做出推荐。目前资料最丰富的两个RCT研究是SMART (n= 15,802) 和SPLIT (n= 2278) ，他们纳入普通ICU患者，比较了等渗盐水和平衡盐溶液的效果。两项实验中，死亡率作为唯一的预后指标，但基本都没有纳入脓毒症患者，且两项试验群组较少，可能相对减少研究结果的公信力。SMART是单中心并且开放性试验，可能会增加相互影响的效果。试验之间的结果并不一致。SMART结果显示，与应用平衡盐溶液相比，应用生理盐水肾脏预后较差，然而SPLIT结果显示，AKI发生率和其他预后方面，生理盐水和平衡盐溶液没有差异。
正在进行的RCT研究，PLUS 试验 (n= 8800) 和 BASICS试验，纳入普通ICU患者，比较了应用等渗盐水和平衡盐溶液病人的90天死亡率。在后来的一项2× 2析因设计试验中，对快速输注液体（999ml/h）与缓慢输注液体（333ml/h）的效果进行了对比。另一项RCT研究对具有挑战性的观念进行了探索：应用含氯高低的液体对脓毒症患者有何不同影响。
血管加压药和血管扩张药
低血压是脓毒症休克的特点，所以强烈推荐应用血管加压药，如去甲肾上腺素。而脓毒症患者应用去甲肾的时机并不确定，但早期应用可以升高血压，增加静脉回流，增加心输出量，即使患者存在低血容量。在血管扩张导致的休克中，如脓毒症，早期应用更多的血管加压药，可以减少液体的输注，是有生理学原理依据的。Guyton几年前就曾提及，血管麻痹会减少静脉回流和心输出量。
脓毒症休克患者中，皮质醇药物通过减轻血管麻痹程度来增加患者血压。类固醇是否可以增加脓毒症休克患者的静脉回流并不明确。但是由于接受类固醇治疗的患者血压增加，临床医师可能就不再倾向于继续给予输注液体。
沿着这条思路，在脓毒症休克患者中，应用血管扩张药物，如丙泊酚，可能会加重低血容量的程度，增加前负荷依赖性。
在临床实践中，可能因为缺乏有创监测或中心静脉通路，而延迟应用去甲肾。曾在外周静脉应用去甲肾，但整体的益处和损害并没有得到充分研究。有病例报道称，外周应用去甲肾后，有皮肤和组织坏死等严重的副作用。但如果仅在靠近肘前、腘窝的较大的静脉给予输注几个小时的话，这些风险可以最小化。在中级监护病房的脓毒症休克患者中，外周静脉应用去甲肾是安全的，且预后比预期要好。而加拿大急救医师协会制定的指南中，已经推荐可以早期在外周静脉应用去甲肾。
液体复苏的治疗标准
在表2中，针对脓毒症和低血容量患者，如何通过应用更新的指南、共识、患者自身情况、医院自身特点综合判断进行液体复苏，我们做出了专家声明。可能存在一些患者，他们自身的特点，对液体复苏带来益处和损害有影响，这些情况列于图1。
待解决的问题
如上文所强调，仅有少部分的脓毒症和低血容量患者的初始治疗，能被高质量的RCT研究所支持。因此，在患者治疗的某些重要方面仍存在不确定性。SSC指南中，包括液体治疗在内的九项推荐意见，其中七项的证据质量较低或者极低。所以，至少在七项重要的问题中我们缺乏高质量证据。（1）液体复苏的时机和目标是什么。（2）液体输注的速率如何掌握。（3）高低液体复苏容积如何选择。（4）我们是否应该应用生理盐水和平衡盐溶液。（5）我们是否应该应用乳酸盐或者醋酸盐溶液。（6）液体复苏期间是否应用白蛋白。（7）脓毒症患者中是否需要早期外周静脉给予去甲肾。
未来研究的蓝图
对患者治疗的改进，主要来源于研究者发起的合作研究。在这个领域内，这种研究模式可能仍然是进步的主要驱动力。
来自世界各地试验小组，已经着手试验来解决上述问题。正在进行的大型试验项目：关于不同液体容积的（表3），关于溶液类型的(PLUS 和BASICS 试验)，关于输注速度的(BASICS试验)，由来自于巴西、欧洲、澳大利亚、南美的合作学术组织实施。不同试验组织间加强合作，有利于患者接受不同液体管理策略的大数据的综合分析。这些结果会促进脓毒症患者的液体治疗，能够形成新的假说，并在未来试验中进行验证。
通用技术
常规皮试假阳性率达94.1%？“青霉素过敏史”主诉患者规范化青霉素过敏检测